乳腺癌癌前病變臨床診斷與治療
全國中醫乳腺病醫療中心 主任 林毅 教授 周劬志 教授
桂林市中醫院 院長
1 乳腺癌癌前病變的概念
乳腺癌癌前病變為一病理組織型態學診斷名詞。其為發生於癌瘤之前的一種組織型態學的異常改變，而這種改變又不足以診斷為惡性腫瘤。大量的組織型態學研究表明，正常乳腺組織細胞演變發展成為具有浸潤能力的乳腺癌的整個過程可劃分為以下幾個階段：
以上五個階段是連續性漸進過程，即由量變到質變的過程，期間並無截然界限或嚴格的閾限，只存在著臨界狀態或臨界期。其中的不典型性增生被認為是一種臨界性病變，在乳腺癌的演變發展過程中處於關鍵性過度階段，故稱其為乳腺癌癌前病變。
天津市腫瘤醫院腫瘤研究所傅西林主任醫師主持的乳腺癌前病變與乳腺癌相關的多指標病理學研究表明，乳腺癌最多見的癌前病變是導管上皮增生(佔55.2%)，其次為囊性增生病和乳頭狀瘤病，其中導管上皮增生和乳頭狀瘤病與乳腺癌關係密切，認為導管上皮不典型增生和重度乳頭狀瘤病變應視為癌前病變。臨床上需進行重點監測和積極治療[1]。
2 乳腺癌癌前病變研究的意義
大量研究表明，癌前病變屬可逆性病變，經過治療可以阻斷和逆轉期發展[2]。通過臨床及實驗方法，對乳腺癌的演變發展過程，尤其其中處於關鍵性過渡階段的癌前病變進行研究，揭示癌前病變發生和發展過程中促使其增殖細胞遞增或逆減的影響因素及其作用機制，指導臨床採取相應的阻斷治療措施，使其發生退變，將癌瘤扼殺於萌芽階段，防止乳腺癌的形成，“不治已病治未病”。防癌的意義即在於把腫瘤控制在癌前病變，並將其治癒，這是最積極有效的預防乳腺癌的途徑之一，它將有效地降低乳腺癌的發病率，大大的節約衛生資源。
3 病因病機
3.1 祖國醫學的認識
祖國醫學認為，肝鬱氣滯，痰凝血瘀，沖任失調為本病的病因病機，其中沖任失調為發病之本；病位在肝、脾、腎。乳房屬胃，乳頭屬肝，沖為血海，任主胞宮，二脈隸屬於肝腎，關係脾胃，沖任下起胞宮，上連乳房，其氣血促使胞宮和乳房的發育及維持正常功能。為此，腎-天癸-沖任構成一個性軸互相影響，成為婦女激素調節的中心，而腎是這個性軸的核心。腎氣不足則天癸不充，沖任二脈不盛，胞宮與乳房必然受累而發病。而肝腎同源，肝體陰而用陽，肝之藏血及主疏洩功能有賴於腎氣的溫煦資助，腎氣不足，則肝失所養，肝之疏泄功能失常，肝氣鬱結，亦可致沖任失調，以致氣滯夾痰瘀凝聚而成乳癖。故腎氣不足，沖任失調是發病之本；肝氣鬱結，痰凝血瘀為發病之標。
3.2 現代醫學的認識
現代醫學認為，乳房為內分泌激素作用的靶器官，其在下丘腦-垂體-卵巢軸及其他內分泌激素的綜合作用下，發生從胚胎逐步發育，增生與復舊交替，最終退化的一系列複雜的變化。乳腺增生病的發病主要是由於內分泌激素失調的觀點已被大多數學者公認。週期性的激素分泌失調和/或乳腺組織對激素的敏感性增高是本病發病的主要原因，而排卵前期黃體生成素(LH)和雌二醇(E2)分泌不足，以及黃體期E2絕對或相對增高，孕酮(P)分泌不足，失去制約E2與保護乳腺組織的作用，使乳腺組織不斷處於E2的刺激之中，不能由增殖轉入復舊，久而久之引起乳腺組織的增生，其為導致本病的關鍵。
基於上述特點，筆者認為中西醫對本病的認識是一致的。
4 診斷
以往乳腺癌癌前病變的診斷是建立在病理組織型態學的基礎上，鑒於針吸細胞學診斷陽性率低，手術切片不易為患者接受，我們從臨床表現及非創傷性物理檢測手段入手，探索乳腺癌癌前病變的診斷，使其具有較強的實用性，以便於臨床操作。我們在多年的臨床工作中，對本病的臨床表現，高頻乳腺X線徵象與病理的關係做了大量的研究工作，總結其中的規律特徵，擬定下述乳腺癌癌前病變的臨床診斷標準。
4.1 診斷依據
4.1.1 發病年齡疾病程：常發生於35~50歲婦女，病程1~3年。
4.1.2 主要症狀：乳房疼痛，腫塊單側或雙側，與月經週期不甚密切。
4.1.3 臨床症狀：乳房可觸及多個大小不等結節型、瀰漫型或混合型腫塊，質韌或硬而不堅，推之可移，有不同程度觸痛(腫塊大多位於乳房外上象限)。此外，少數患者有清亮、淡黃色或血性乳頭溢液。產生乳頭溢液最常見的原因是導管內乳頭狀瘤，約佔70%,而導管內乳頭狀瘤的患者大約80%產生乳頭溢液，其溢液類型血性佔67.5%，漿液性佔29.5%，其他類型較少見。而且其腫物直徑通常在2cm以下，超過3cm者多為惡性。
4.1.4 高頻X線乳腺攝影檢查：該技術是目前乳腺病檢查中技術最先進、診斷符合率最高的非創傷性影像學檢查方法。其分辨率高、對比度好，在顯示乳腺的正常解剖和病理結構上大大優於鉬鈀X線。我們經臨床檢查870例，與病理診斷符合率達97.6%。可診斷乳腺微小癌、隱願癌、非浸潤性癌，且可對乳腺癌癌前病變進行有效監測。該病的影像學表現可見乳腺結構紊亂，呈現廣泛不均密度增高影，其中可見散在小結節囊性塊影，直徑幾毫米或幾厘米，或僅隱約顯示囊性塊影，有時可見清楚的輪廓。多發者囊腫互相擁聚，邊緣不清或僅見短弧影。對於乳頭溢液患者，可行乳腺導管造影。囊腫患者可做充氣照影。
4.1.5 其他輔助檢查：
4.1.5.1 近紅外線透照檢查：近紅外線透照是目前臨床應用較普遍的一種乳腺常規檢側方法之一。其診斷符合率較高，有報道達96.6%[3]。其操作簡便、直觀、無創，可即時做出診斷。對致密型乳腺或不宜用X檢查的患者，如年輕婦女、局部手術後疤痕較多以及孕婦等，不失為較好的手段。存在的問題是假陽性尚偏高，受檢查醫師的經驗、儀器的性能等影響較大。與其他檢查方法聯合應用，更能提高診斷符合率和準確性。
4.1.5.2 遠紅外熱圖像檢查：此法與近紅外線互補能進一步區別乳腺增生與乳腺癌。由於熱圖像受生理因素和檢查條件等影響，其對於本病的臨床診斷價值尚有待進一步研究。目前臨床上不多用。
4.1.5.3 B超檢查：其診斷準正確率約90%。影像學表現為：乳腺組織顯示增厚，回聲分布欠均勻，結構紊亂，內部可見局限性或瀰漫分布大小不等的液性暗區，多呈圓形或橢圓形，一般為數毫米至1~2cm大小。有的腺體層呈光條或光斑樣回聲，混雜有囊狀或管狀無回聲區。張氏[4]應用P/U比值(P:腫物觸診徑，U: 超聲波徑)作為鑑別乳腺良、惡性腫物的一項重要指標，P/U>1.5則可高度懷疑為惡性；P/U<1.5則良性可能性大。該檢查無放射性，可在任何年齡、任何生理狀態下重複應用，能測到X線檢查在致密乳腺中所不能排除的腫物並能反映腫物大小、形狀、內部結構以及腫物與周圍組織的關係，對囊性即時性包塊的鑑別有較大的價值，但難以鑑別小腫物的性質。
4.1.5.4 細針穿刺細胞學檢查：國內外自六十年代起廣泛開展此項檢查，已有大量資料報告，證實其在乳腺病診斷中的獨特使用價值。該檢查簡便、快速、安全、可靠、經濟，受檢者痛苦小，易於接受，並可反覆進行。其陽性率(確診率)約在70%~90%之間，約80%是可靠的。其假陽性很低，通常在1%以下。目前臨床已作為乳腺的常規檢查方法之一。若能借助高頻X線乳腺攝影機電腦全自動立體定向活檢裝置並行，則可大大提高其正確診斷率。
4.1.5.5 乳頭溢液的細胞學檢查：基於導管內乳頭狀瘤佔乳頭溢液原因的70%，而約80%的導管內乳頭狀瘤皆產生乳頭溢液症狀。所以，儘管檢查乳頭溢液主要目的在於發現乳癌，但不應忘記其多數病例是乳頭狀瘤所引起。其細胞學表現為：細胞呈大片分布，排列呈乳頭狀，有的分葉狀。細胞間黏著性好。細胞團周邊細胞核常被壓扁，包圍在細胞團外表層，無胞漿空泡。中心的細胞大小不等，有胞漿空泡。細胞核圓形或卵圓形，形狀一致，染色質細顆粒狀。有時細胞顯示不等的異形性，兩型細胞(上皮細胞和肌上皮細胞)的存在對診斷很有意義。應該指出，儘管乳頭溢液細胞學檢查有其優越性，但也有其局限性。因為其診斷率低，近年的報告其陽性率多在50%~70%，假陽性的比例仍較高，以及非典型變化的存在，甚或偶而出現假陽性，故臨床上應連續做3次以上塗片檢查。
4.1.5.6 活體組織切片檢查：僅用於可疑為乳腺癌的患者。
4.1.5.7 血清、尿RNase：RNase(核糖核酸酶)含量升高由腫瘤組織和細胞核酸、蛋白合成功能旺盛所致，關由腫瘤組織或瘤周組織釋放入血，最後從腎臟排出。有報導以204例正常人，91例良性乳腺疾病患者為對照組，測定和分析了45例惡性乳腺腫瘤患者和32例乳腺癌癌前病變患者血清、尿RNase含量及其部分乳腺癌患者術前後RNase含量的變化。結果表明：惡性腫瘤組RNase水平明顯高於對照組，癌前病變組則低於乳癌組而明顯高於對照組，乳腺癌術後RNase含量較術前明顯降低。提示RNase含量的改變與癌瘤發生傾向和癌瘤存在之間有所相關，RNase是乳腺腫瘤的良好標誌物，亦可做為一項乳癌癌前病變檢側的良好指標[5]。
4.2鑑別診斷
4.2.1 與乳腺癌的鑑別診斷
在此主要應與微小癌、導管內乳頭狀瘤等早期癌鑑別。其腫塊不痛，質地較硬，表面凹凸不平，或與皮膚或胸大肌黏連固定，活動度差。同側腋窩淋巴結可腫大，或兼有鎖骨上淋巴結腫大。或有乳頭抬高或內陷，乳頭可有血性溢液，呈暗紅色或咖啡樣。X線影像攝片可見腫塊陰影密度較高，陰影中央部分較邊緣部分更為致密，邊緣參差不齊，多有長短不一的毛刺狀突起，或為短粗的角狀隆起，並可見到鈣化點，血管增粗或增多，皮膚增厚及收縮，乳頭回縮。尤其要指出的是X片所見到的腫塊陰影較臨床觸及的腫塊為小(Leborge氏定律)，此為乳癌與乳腺增生病鑑別的重要徵像。
4.2.2 與單純性乳腺上皮膚增生病的鑑別診斷
乳腺癌癌前病變(即乳腺囊性上皮增生病)與單純性上皮增生病同屬乳腺增生病，在臨床上共同點均表現為乳房疼痛及腫塊，但前者屬病理性癌前病變，後者屬生理性增生，二者有著本質的區別，臨床表現出多方面的差異，列表分入如下：
表一 單純性乳腺上皮增生病與囊腫性乳腺上皮增生病的臨床特點
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單純性乳腺上皮增生病 囊腫性乳腺上皮增生病
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發病年齡 20~35歲 35~50歲
病程 較短(數日~1年) 較常(1~3年)
病變程度 輕度增生 高度增生或不典型增生
腫塊型態 片塊型 結節型、瀰漫型或混合型
與情志關係 隨情志變化而消長 與情志變化關係不甚密切
與月經週期關係 經前加重，經後減輕或消失 與月經週期改變不甚密切
月經情況 大多正常 月經失調或閉經
全身症狀 輕，常伴肝鬱氣滯臨床表現 常伴氣滯、痰凝、血淤表現
伴發症 少 可伴見卵巢囊腫或子宮肌瘤
中醫分型 多屬肝鬱氣滯型 多屬痰凝血淤型和/或沖任失調型
癌變率 0 18~20%(屬癌前期病變)
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4.2.3與稱乳囊腫的鑑別診斷
多見於哺乳後。腫塊單發，限於一乳，質地柔軟而有囊性感，波動試驗陽性，活動度好，偶有粘連者則活動度欠佳，久之腫塊囊性感消失而變硬，呈圓形或橢圓形，腫塊內容物為奶樣、干酷樣或奶粉樣，乳頭溢液無或為乳汁樣。X線影像表現為低密度周邊整齊之圓形或橢圓形陰影，如腫塊陰影中有鈣斑，鈣斑密度周邊較中央區高。穿刺抽出濃乳汁或牙膏樣物。
4.2.4 與乳腺纖維瘤的鑑別診斷
多見於青春期或婚前期。腫塊單發，亦可多發，多發者切除後易再發，其生長緩慢，質地軔或硬而不堅，表面光滑，有硬橡皮樣彈性感，按壓後有滑脫感，呈圓形或橢圓、扁圓形。B超下可見圓形或橢圓均質低回聲，邊緣清晰光整，後壁線完整，回聲增強。X線影像表現為圓形或橢圓形腫塊，型態規則，邊界光滑整齊，密度較周圍組織略高，且均勻，大小與臨床觸診基本一致。
4.2.5與乳腺導管擴張症的鑑別診斷
腫塊多位於乳暈部，單乳發病，長軸與乳管走行一致，乳頭溢液呈棕黃色漿性液或粉刺樣物，亦可見血性，多為被動一側乳房單管或多管溢液。導管照影清楚顯示擴張導管。
4.2.8與乳腺分葉囊肉瘤的鑑別診斷
腫塊多為一乳單發，生長迅速，質硬軔，邊界清楚，表面高低不平，活動度尚好，腫塊略呈球形，表面明顯結節或分葉，B超下可見邊緣清晰，腫塊內為混合性回聲(實質部份為均勻較鈿的低回聲，囊性部份為無回聲)。
5治療
5.1中醫藥治療方法
5.1.1 內治法:
祖國醫學認為，冲任為氣血之海，上榮為乳，下行為經，冲任血海具有先充盈而後疏泄的特點。乳房與月經均勻冲任所主，二者關係密切。冲任的生理變化直接影響著乳房與子宮的生理變化。從陰陽學說的理論分析，女性月經週期是一個陰陽消長的轉化過程，既經期以陽長為主，經後期以陰長為主。而乳房在月經週期中的生理變化表現為經前的增殖期和經後的復舊期。經前期之陰血充足，肝氣旺盛，冲任之氣血充盈，使乳腺小葉發生生理性增生。經後隨著經血外泄，肝氣得疏，冲任處於靜止狀態，乳腺小葉由增殖狀態轉為復舊。可見乳腺的生理變化與月經週期的陰陽消長變化是一致的，其在正常生理情況下隨著月經週期的交替，周而復始，而處於一種陰陽消長的動態平衡狀態，以此維持乳腺的正常生長發育。現代醫學認為，在月經週期中的不同階段(卵泡期、排卵期、黃體期、月經前期)存在著垂體—性腺激素水平的週期節律變化，乳房也出現相應的增殖和復舊的週期性改變。二者的認為是一致的。基於上述觀點
，許多學者將中醫藥週期療法應用於臨床治療，對此療法的作用機理、各種方藥在對垂體---性腺激素週期節律的調整作用以及臨床效果進行了大量有益的探索和總結，取得了可喜的成績，並越來越受到重視。針對乳腺癌癌前病變的病因病機，並根據月經週期不同階段有關內分泌激素水平的變化特點，以及週期性的激素分泌失調而致病的機理，我們研製出消癖口服液1~6號系列純中藥制劑，其中以1、2號為主方，根據臨床辨證選擇加用3~6號。即:經前的黃體期
、月經期服用具有疏肝活血、消滯散結、調攝冲任功效的1號以治標；月經期間停服；經後的卵泡期、排卵期服用具有溫腎助陽、消癖散結、調攝冲任功效的2號以治本。若脾虛痰濕偏重者加服3號；血瘀明顯者加服4號；陰虛伴乳頭溢液血者加服5號；肝經濕熱，大便秘結者加服6號。若為自然銫經或人為絕經的患者，則可不按月經週期的原則服用，只在服用2號的基礎上，辨證選用3~6號。我們臨床觀察138例輕、中、重型患者，治療３個月後，分別有５６%~86%得到修復；６個月後，分別有８４％～１００％得到修復。
表2 消癖口服液1~6號治療乳腺癌癌前病變的高頻X影像改變
輕型(14例) 中型(43例) 重型(81例)
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三個月 六個月 三個月 六個月 三個月 六個月
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例數 比例 例數 比例 例數 比例 例數 比例 例數 比例 例數 比例
(%) (%) (%) (%) (%) (%)
結構紊亂及 12 85.71 14 100 30 69.76 39 90.69 55 67.90 72 88.88
密度增高修復
結節狀或囊 10 71.42 13 92.85 28 65.11 30 69.76 45 55.55 68 83.95
狀陰影消失
纖維索條狀 11 78.57 13 92.85 29 67.44 39 90.69 52 64.19 71 87.65
陰影修復
異常增粗血 --- -- -- -- 68 83.95 76 93.82
管影變細
5.1.2 外治法：以自製消癖膏、消癖酊外敷乳房，或加照神燈、中藥離子導入，其具有活血化瘀、軟堅散結之功效，使藥力直達病所。或選用微波理療，使乳房局部溫度達41~43℃，具有濕通散結，殺滅可能突變的異型上皮細胞的作用。
5.1.3其他療法：
5.1.3.1 心理療法：此類患者大多伴有不同程度的精神心理障礙和恐”癌變”心理，應注意進行心理治療，消除患者的恐懼心理。同時教育患者保持良好的心理狀態，以利於康復。
5.1.3.2 飲食療法：應多攝入含維生素、纖維素豐富的水果和蔬菜，以及富含不飽和脂肪酸的核仁果品，如核桃仁、黑芝麻等。控制動物脂肪的攝入，其每天的攝入量應低於總熱量的25%。同時應注意控制體重，避免肥胖。
5.1.3.3 經前性生活調節：經前和諧愉快的性生活有助於改善機體的內分泌環境和本病的康復。
5.2 現代醫學治療方法
5.2.1 外科手術治療：對於乳腺囊性增生病和多發導管內乳頭狀瘤，現代醫學多主張以外科手術治療為主。前者初次發現的單個腫塊以鍥形區段切除為妥。後者一般行區段切除，而年齡較大，腫瘤的臨床表現趨向於癌，而冰凍切片難以確診者，可行乳腺單純切除[6]。
5.2.2藥物治療：根據乳腺癌癌前病變的發病機理主要是雌雄素增高所致，臨床上多採用抑制雌激素類藥物的內分泌治療方案。常用以下藥物。
5.2.2.1三苯氧胺(Tamoxifen,TAM)：TAM為雌激素拮抗劑，具有能直接與靶器官爭奪受體而阻斷雌激素的作用，目前臨床較為常用。10㎎/次，2次/日，月經後2~5天開始服用，服用15~20天停藥，持續2~3個月。隨著TAM在臨床上的廣泛應用，臨床上有關TAM的不良反應的報道也逐漸增多(詳見附錄<<三苯氧胺的不良反應>>)，臨床應於重視。
5.2.2.2丹那唑(Dannz01)：是雄激素衍生物，有抗促性腺激素作用，可以干擾促性腺激素和催乳素的分泌、抑制卵巢激素的分泌。根據病情的輕重，每日可用到100~400㎎，於月經來後第二天開始服用，3~6個月為一療程。有解除乳痛，消除乳內結節的作用。療效屬好，但副作用大。主要有閉經、月經淋漓、體重增加、抽搐、粉刺、油發、聲音低啞等。用藥劑量越大，副作用出現的也越多
。
5.2.2.3澳隱亭(Bromciptine):是多巴胺受體激活劑，具有長效多巴胺能作用，其作用於垂體催乳細胞上的多巴胺受體，抑制催乳素的合成與釋放，同時減少催乳素對卵泡刺激素的拮抗，促進排卵恢復，調整激素平衡，還能恢復乳腺對激素受體的控制，其療效達70%~90%﹝7﹞。治療劑量為1.25~5㎎，3個月為一療程。該藥不宜長時間應用，否則易出現副作用。其主要表現為頭暈、胃腸道刺激、幻覺、直立性低血壓、運動障礙等，且停藥後易復發。
5.2.2.4黃體酮(Progesterone):可對抗雌激素對乳腺組織的作用。一般在月經前兩週用，每週注射2次，每次5㎎，總量20~40㎎。注意避免過度治療，否則反可引起乳腺發育不良，甚至有可能引起乳腺上皮的惡變。最近有報導認為此藥治療本病無效。
5.2.2.5己烯雄酚(Diaethylstilbestorl,DES):第一次月經期間，每週口服2次小劑量雌激素(1㎎)，共服3週；第二次月經期間，依據病情好轉程度而適當減量，可改為每週給藥1次；第三次月經期間，改為僅給1次劑量，或每日給極小量(0.2㎎)，共5日。療程約6~8個月。亦可用0.5%雌激素藥膏局部塗抹。副作用可見惡心、嘔吐、胃痛、頭痛、暈眩等，甚者反加重病情。
5.2.2.6甲基睪丸酮(Methyltestosterone)、丙酸睪丸酮(Testostero-ne propionate):
二者作用機理為對抗雌激素水平，使兩種激素水平趨於平衡。前者在月經後10日開始服5~15㎎，每日1次，至第二次月經來前停服。每次用藥總量不超過100㎎。後者在月經前一週開始肌肉注射25㎎，每日1次，連用3~4天。兩者的副作用有女性男性化、多毛、陰蒂肥大、音變、痤瘡、肝臟損害、黃膽、頭暈和惡心等。
上述均為內分泌藥物，其可能干擾人體激素間的平衡，臨床療效不夠確切
，復發率高，且有不同程度的副作用，患者不易接受，不宜作為常規用藥，症狀嚴重者應用可緩解症狀，用藥時應注意觀察其副作用並定期隨訪。
5.2.2.7維生素類藥:有學者認為，本病往往由於體內的雌激素水平絕對或相對增高所致，這種過剩的雌激素可以通過肝臟的滅活來改善，因此，採用維生素類保肝藥物，通過改善功能，加強改善功能，加強對過剩雌激素的滅活作用，以達到治療本病的目的。
維生素A: 可促進無活性的過氧雄烯酮及孕烯酮轉變成有活性的雄烯酮和孕酮，後兩者有拮抗雌激素作用。常用量為每次5萬U，每日3次口服。如大劑量久服可引食欲不振、腹瀉、感覺過敏、四肢疼痛、肝臟增大、嗜睡和嘔吐等不良反應。
維生素E:是一種抗氧化劑，可抑制細胞間變，還可以降低低密度脂蛋白(LDL)增加高密度脂蛋白(HDL)。孕激素則相反，故有人主張用維生素E可以彌補孕激素治療的不足，其使用有益無損，無副作用。每次10㎎，每日3次口服，連續用3個月。也有文獻報導指出此藥對本病沒有療效。
維生素B1:每次20㎎，每日3次口服。
維生素B6:每次20㎎，每日3次口服。
5.2.2.8碘制劑類藥物:用小計量的碘劑，可刺激垂體前葉產生黃體生成素(LH)，促使卵巢濾泡囊腫黃體化，從而使雌激素水平降低，糾正雌孕激素比例的失調
，以達到治療本病的目的。
復方碘溶液(亦稱盧戈氏液，每10ml內含碘0.5g，碘化鉀1g)：常用量每次0.1~0.5ml(約3~10滴)，每日1次。可將藥滴在食品上服用，因直接服用對口腔有刺激。主要副作用可引起過敏，輕者表現為感冒樣症狀或血管神經症狀，重者可致喉頭水腫進而窒息，須引起重視。
10%碘化鉀溶液:每次克服10ml，每日3次。或用碘化鉀片0.5g，每日3次口服。副作用同上。此二藥臨床上已很少用。
5.3療效判斷標準
5.3.1臨床治癒:乳房腫塊、疼痛完全消失，隨訪3個月無復發。乳房高頻X線攝影顯示正常。
5.3.2顯效:乳房疼痛完全消失，腫塊變軟、縮小1/2。乳房高頻X線攝影顯示乳腺結構較治療前明顯清晰，囊性塊影減少1/2以上。
5.3.3有效:乳房疼痛基本消失，腫塊縮小1/3，乳房高頻X線攝影顯示乳腺結構紊亂較治療前改善，囊性塊影減少1/3。
5.3.4無效:乳房腫塊、疼痛無改善，甚或加重。乳房高頻X線攝影顯示與治療前相比無改善。
6 乳腺癌前病變研究中幾個具體問題
6.1乳腺不典型增生分級標準及處理原則
1乳腺不典型增生的分級標準:
對於乳腺不典型增生的分級，不同學者看法不一，闞秀[8]將其分為三級:
I級(輕度):上皮增生形成實性、篩狀、乳頭狀或腺型結構。細胞體積大於單純性增生，但異形性並不明顯，排列有極性，有明顯雙層結構。
II級(中度):除形成上述異形結構外，增生的腺管變粗，直徑增大，細胞體積也明顯增大，且出現輕度異形性，細胞排列紊亂，但邊緣一層仍保持極性，雙層結構仍可見。
III級(重度):無論上述增生形式中任何一種，其管徑都明顯擴大，呈圓球形
。致使一群增生的腺管互相貼近，或形成團塊。細胞體積也明顯增大，具有一定的異形性。細胞排列紊亂或僅見殘留性現象。雙層結構消失或偶見，細胞有鬆懈現象，但無壞死。
6.1.2乳腺不典型增生的處理原則:
闞秀[9]認為，不典型增生I級實為單純增生向不典型增生的過渡形式，無明顯臨床意義，良性增生症中發生率亦達16%，因此切除活檢後，無需臨床再作特殊處理。II級為臨床界性病變，需密切隨訪，可3~6個月檢查一次，必要時行X線攝片，超聲音波斷層及針吸等進一步檢查。III級與原位癌有移行，不可避免會包括一部份原位癌，仍以乳腺單純切除較為穩妥。我們主張II、III級不典型增生可在堅持中醫藥治療的同時，注意密切隨訪，勿需行單純乳腺切除。
6.2具有惡變傾向的良性乳房疾病及處理原則
導管上皮增生，占55.2%。 切除活檢，並根據病
囊性增生病 / 理結果，作相應處理。
乳頭狀瘤病----------------------早期手術摘除。
乳腺纖維瘤----------------------手術摘除。
6.3三級不典型增生與單純性增生及原位癌的組織學鑑別
表3 三級不典型增生與單純性增生及原位癌的組織學鑑別要點
不典型增生
單純性增生 ----------------------------------------- 原位癌
I II III
增生形式 一般或搭橋 實性 篩性 同左 同左 同左
乳頭 腺樣
腺管直徑擴大 ± + + + + + + + + +~+ + +
全部均等
細胞體積增大 ± + + + + +~+ + + + +~+ + + +
細胞異形性 － ± + +~+ + + +~+ + +
細胞極性 + + + + + ± －
雙層細胞結構 + + + + ± －
中心壞死 － － － － +
(本表摘自:闞秀.<<乳腺癌臨床病理學>> 1993:172)
6.4乳頭狀瘤與乳頭狀癌的組織學鑑別診斷
乳腺的乳頭狀病變的良惡性形成態學表現相近似，組織學鑑別診斷特別困難經常出現誤診的情況。
表4 導管內乳頭狀瘤與導管內乳頭狀癌的組織學鑑別要點
導管內乳頭狀瘤 導管內乳頭狀癌
兩型細胞結構 存在 單一型細胞
細胞排列 可見復式腺體，排列 片狀、實性或篩狀、無極
規則 性
細胞核異形性 無或極輕 明顯，核濃染
細胞核/漿比例 不高 經常增高
核分裂像 無 可見
壞死灶 無 可見片狀或灶狀壞死
纖維結蒂組織 豐富，乳頭的軸徑寬 纖細或缺如
間質內浸潤 無(應除外假浸潤) 癌性浸潤
大汗腺化生 常有 少見
鄰近乳腺組織 伴良性增生症病變 常見導管癌
(本表摘自:闞秀.<<乳腺癌臨床病理學>> 1993:183)
6.5乳腺病變的過診斷和低診斷
6.5.1乳腺良性病變過診斷(Over diagnosis)
硬化性腺病-------------浸潤性癌
浸潤性上皮增生------------浸潤性癌
乳腺增生病之小葉增生期--------------小葉原位癌
假浸潤的乳頭狀囊腺瘤-------------乳頭狀癌
粘液囊腫樣瘤-------粘液癌。過診率達30%
6.5.2乳腺惡性病變的低診斷(Under diagnosis)
硬化性小管癌---------硬化性腺病
篩狀型導管原位癌---------導管上皮篩狀或腺瘤樣乳腺增生
實性型導管原位癌---------乳腺導管上皮實性增生。
導管內乳頭狀癌---------導管內乳頭瘤或乳頭狀病變
浸潤性小葉癌--------炎症
6.5.3乳腺病變誤診斷
乳腺不典型增生------原位癌(參見表3)
導管內乳頭狀瘤------導管內乳頭狀癌(參見表4)
6.6黃體功能在乳腺癌癌前病變治療中的作用
以往關於性腺激素在乳腺的生理和病理中的作用及其機理比較重視雌激素的作用，在此不再多作贅述。而黃體的功能正常與否，對乳腺的生理病理以及對臨床治療同樣具有重要的意義。而黃體的功能正常與否，對乳腺的生理病理以及對臨床治療同樣具有重要的意義。孕激素主要來源於黃體，而孕酮(P)是最重要的有生理活性的孕激素。在正常情況下，孕激素對乳腺的作用，一方面是在雌激素刺激乳腺導管發育的基礎上，使乳腺腺泡發育成熟，具有協同作用；另一方面孕激素可以通過加速雌激素的代謝而降低雌激素的水平，還可減少雄激素向雌激素的轉化。因此，孕激素的正常水平能起到對抗雌激素對乳腺過度刺激的保護作用。如果黃體功能不足可導致孕激素分泌的低下，從而不能對抗雌激素的活動，即可引起乳腺組織的增生。有研究表明，本病患者黃體期雌二醇(E2)水平顯著高於正常婦女，而P水平偏低，黃體期P與E2的比率(PEL)明顯低於正常婦女的比率，存在黃體功能不足的特徵[10]。我們在臨床中發現，本病患者臨床辨証主要表現為冲任失調、腎陽虛肝郁及腎陰虛肝旺。黃體功能的正常發揮，有賴於腎之陰陽平和、冲任之氣血通盛及肝之疏泄調暢。故補益肝腎、調攝冲任對恢復黃體功能有著重要意義。而且大量研究表明，補益肝腎及調攝冲任的中藥，大都具有以下作用：(1)能使垂體前葉、卵巢、子宮重量明顯增加而有促黃體功能作用；(2)直接和 / 或間接促進黃體合成和分泌黃體生成素(LH)及P；(3)提高和延長P分泌高峰值，但不影響黃體壽命；(4)提高垂體的興奮性和反應性；(5)在明顯升高血清LH、P、促卵泡激素(FSH)、E2的同時，催乳素(PRL)顯著下降[11]。由此可見，補益肝腎及調攝冲任之中藥對下丘腦－垂體－卵巢軸功能有多水平、多靶器官的調整作用。現代醫學認為，黃體的正常功能依據賴於排卵前卵泡的成熟準備，需接受垂體腺分泌促性腺激素在量和節律上準備無誤的信息誘導。黃體功能不全患者排卵前卵前卵泡發育不良可能是重要原因之一，孕酮分泌不足是黃體功能不全的一種表象，故對於黃體功能不全的治療重點放在黃體期似乎是消極的，放在卵泡期才是積極的。我們亦主張經後(卵泡期、排卵期)治以溫腎助陽、調攝冲任以治本，經前(黃體期、月經前期)治以疏肝解郁、活血化瘀、化痰散結以治標[12]。
6.7基礎體溫在乳腺增生病中的臨床應用
具有正常卵巢功能的育齡婦女的基礎體溫(簡稱基溫)保持其特有的曲線規律
。在月經週期後半期(即卵泡期)基礎體溫維持在36.5℃以下；隨著排卵，前半期(即黃體期)由于孕激素的作用，基溫上升0.3~0.6℃，維持在37℃左右，呈雙相型。若黃體功能不健全，孕激素分泌素水平低或不足，則可從基溫表現為黃體期基溫低於36.8℃，或黃體期過短，或黃體期緩慢衰退。換言之，臨床上若見黃體期基溫低於36.8℃，或黃體期短，或黃體期緩慢衰退，則可判斷患者的黃體功能不健全，其孕激素分泌水平低或不足(絕對不足)，而此類患者在臨床上往往見腎氣不足的表現，此時用溫補腎陽的藥物往往可取得理想的效果，由此而指導臨床用藥。此外，在治療中通過測量基溫是否恢復正常可判斷療效的好壞。因此，在乳腺增生病治療中，通過測量患者的基溫，可以判斷其黃體期的孕激素水平是否絕對不足(相對不足除外)，對指導臨床治療，判斷療效的好壞，具有一定臨床指導意義。
6.8囊腫性乳腺上皮增生病與月經失調的關係
祖國醫學認為，女性乳房和胞宮的功能活動均受冲任二脈生理病理的影響，由於冲任失調為乳癖的發病之本，故冲任失調亦可影響胞宮的功能活動而表現為月經失調。現代醫學研究表明，乳房的生長發育和月經週期的變化，均受人體內分泌的調節，而由於週期的內分泌失調，雌激素水平的絕對或相對增高，刺激乳腺組織而導致乳腺增生病。同時也可以影響月經週期變化而導致月經失調。臨床上常見囊腫性乳腺上皮增生病患者多伴月經失調的表現，亦證明了一點。故囊腫性乳腺上皮增生病的治療中，我們始終運用調攝冲任這一治療大法
，往隨著乳腺增生病的向愈而患者的月經週期亦趨正常。由此可見，月經失調為囊腫性乳腺上皮增生病的常見伴發症狀。
6.9便秘與乳腺增生病的關係
國外學者調查表明，大便正常的婦女，即每天一次以上者，乳房細胞發育異常僅占5%，而重度便祕的婦女則高達23%，其表現為乳腺和導管上皮的不典型增生，而這種不典型增生病理改變目前被認為是乳腺癌癌前病變。並指出，經常便祕的婦女由於糞便在腸道中存留時間較長，糞便的某些物質在大腸微生物的作用下分解一種叫SP-Gs化合物，這種物質經吸收後，隨血流進入下丘腦，使下丘腦—垂體—卵巢之間的聯系和調節功能受到阻斷和障礙，使卵巢雌激素和孕激素的分泌失調，不能維持其動態平衡，血中雌激素含量增高，刺激乳腺組織，從而導致乳腺增生病的產生。國內學者張修炎在400例乳腺增生病患者的臨床調查中發現，有便秘者共156人，占39%，我們在臨床上亦發現，在乳腺增生病患者中，相當部份患者伴有便祕史。由此可以認為，女性的長期便祕
很可能是引起乳腺增生病的因素之一。由此提示我們對於乳腺增生伴便祕史者
，應重視對便祕的治療，從而提高其治療效果。為此我們研製了消癖口服液6號進行治療。
6.10如何開展多學科、多層次的綜合研究，提高乳腺癌癌前病變的臨床診療水平
迄今對乳腺癌癌前病變的研究多屬分散式進行，目前仍然缺乏系統的、全面的和動態的研究(其他器官的癌前病變研究亦如此)，由此受人力、物力、財力等方面條件的限制，其研究所使用的儀器設備、試劑、工作條件、操作程序、選擇樣本的標準等方面不屬統一，或樣本數太小，很難實現各項技術的高度規範化和標準化，如此得出的數據和結果就很難具有權威性，這是嚴重影響其成果在臨床推廣普及應用的重要原因。六十年代電鏡檢查之所以能在全世界普及，很大原因是建立在五十年代電鏡技術在固定、包埋、染色等方面達到了標準化。有了嚴格的標準化，才能取得共識。這是值得借鑒的。
此外，還應加強乳腺癌癌前病變的定量病理學研究。葛芄等[13]在綜合分析了以往的文獻報導後指出，癌是不可控制的惡性增生，是細胞增生量變基礎上的質變。由輕度高度非常典型增生癌，這種演變過程已經從子宮頸、食道、胃、大腸等的上皮細胞增生惡變過程中証實。這個過程同樣適合於乳腺。近年來，人們否認了癌是一個細胞突變而來的說法，逐漸承認了致癌因子作用於成片的上皮區(生癌野)內，上皮不斷地增生，進行性癌變。而增生變化本身就像二層樓之間逐級的樓梯一樣，呈譜帶式變化，程度不等，形態各異。目前，我國在乳腺癌癌前病變的定量病理學研究方面亦做了一些工作[14~16]。但仍缺乏大樣本的定量病理學研究，對良性增生，不典型增生分級及乳腺的量化界限，缺乏標準化指標。從這些研究不難發現，其DNA含量、倍體定量，以及細胞形態計量指標是判斷不典型增生級別和乳腺癌細胞學分級的基礎，是最能反映增生細胞向癌細胞轉化的演變規律和發展進程的動態指標，它可作為臨床對乳腺癌癌前病變進行阻斷治療的觀察指標。所以，加強乳腺癌前病變的定量病理學研究有較寬廣的發展和應用前景。
乳腺癌前病變最終是否向乳腺癌轉化，是受體內外多種促癌或抑癌因素作用的復雜的生物學過程，其研究的分散式進行，難以做到多因素綜合分析研究
，這樣就很難對乳腺癌癌前病變過程有一個系統的、動態的、全面正確的認識
。因此，今後應加強多學科、不同層次的協作，把乳腺癌癌前病變的研究作為一項系統工程來進行，從基礎研究入手，結合臨床，開展多學科、多層次的綜合研究，早出成果。
6.11開展對乳腺癌癌前病變的阻斷治療研究
據查有關文獻，有關乳腺癌癌前病變的基礎研究方面的工作做了很多，而其阻斷治療方面的研究極少。也許與目前乳腺癌癌前病變檢指標的設定及其定量標準不統一，或者已有公認的檢測項目不便於臨床操作，或有的項目標本需切取局部腫塊組織而無法繼續進行觀察對照等原因有關。目前未發現有關乳腺癌病變阻斷治療的報導，這是非常遺憾的。我院近年來應用林毅主任醫師研判”消癖口服液1~6號”內服，配合”消癖酊”外治，開展了對乳腺癌癌前病變治療的研究工作，從現階段的情況看，表現出良好的事實[17]。但是，從近幾年來食管癌前病變阻斷治療研究的文獻報導中我們可以得到一些啟示[18]，尤其是中草藥對癌前病變的阻斷作用值得重視，其中藥治療組的細胞增生呈II、III級患者的細胞學好轉率高於對照組。另一組對2531例前瞻性觀察研究，以服藥3年和5年後的細胞復查表明，其使重增的癌變率減少分別為25.2%和47.3%，取得這樣大人群阻斷效果，目前認為這項研究處於國際領先水平。說明中醫中藥在癌前病變的阻斷治療方面具有很大的潛力和優勢。
目前，由於缺乏乳腺癌癌前病變阻斷治療研究方面的文獻可供參考，本文擬對今後開展乳腺癌癌前病變阻斷治療研究方面應注意的一些問題淡淡不成熟的看法。隨訪觀察的研究方法，首先必須有明確的病理學診斷，制定出觀察指標及檢測方法，注意治療組和觀察組的可比性，重視藥物阻斷的時間安排，即足夠長的隨訪時間(最短5~10年)，屬量多的例數，比較高的隨訪比例。還要觀察增生病活檢到乳腺癌發生的間隔時間，如果間隔不到一年時間，則很難排除乳腺癌當時已經存在的可能性。加強乳腺癌前病變的阻斷治療的研究，對降低乳腺癌的發病和死亡率，節約衛生資源都具有重要意義，也是今後研究的重點和基礎研究的最終目的。
參考文獻
1乳腺癌前病變研究通過鑑定，醫學信息，1996；(11)：6
2 闞秀．乳腺癌臨床病理學．北京：北京醫科大學、中國協和醫科大學聯合出版社，1993：170
3 董吉祥，等．透照法檢查乳腺疾病11000例分析．實用癌症染志，1991；6(3)：216
4 張豈凡，等．觸診徑與超聲波徑比值(P/U)對乳腺腫物鑑別診斷的意義．腫瘤防治研究，1988；15(2)：84
5 越勇，等核糖核酸酶含量測定作為乳腺腫瘤標志物的探索．中國腫瘤臨床，1994；21(8)：582~584
6 曹月敏，王國佩，主編．乳腺外科學．石家莊：河北科學技術出版社，1991：132，160
7 王其平，等．乳腺增生症．普外臨床，1991；6(2)：88~89
8 同2，1993：171
9 同2，1993：172
10 陸德銘，主編‧實用中醫乳房病學‧上海科學技術出版社，1993：121
11 姚石安‧中醫治療黃體不健的臨床與實驗研究．浙江中醫雜誌 1994；(7)：326~328
12 林毅，周劬志．乳腺增生病治療中的一些體會．乳病薈萃‧西安：世界圖書出版西安公司，1995：5~10
13 葛芄，杜玉堂．乳腺增生病與乳癌的關係．見：顧乃強，主編，實用中醫乳房病學，上海科學技術出版社，1993：204
14 姜軍，等．乳腺囊性增生病不典型增生與乳腺癌細胞超微結構變化關係的研究．中國腫瘤臨床，1993；20(11)：805
15 姜軍，等．乳腺囊性增生病DNA含量和腫瘤相關抗原的表達．中華病理學雜誌．1995；24(3)：174
16 饒蕙蓉，等．乳癌及癌前病變細胞核內DNA定量研究．臨床與實驗病理學雜誌，1990；6(4)：229
17 林毅，等．中醫藥治療乳腺增生病(附590例報告)．成都：第三屆全國中醫乳房學術研討會(中國中醫外科學會乳腺病專業委員會)1991.
18 陳志峰.食道癌前病變研究進展.腫瘤防治研究，1994；21(3)：194
作者資料：
林 毅 ，女，主任醫師、教授，全國第二批名老中醫藥專家。中國桂林市中醫醫院院長。中國中醫外科學會乳腺病專業委員會副主任委員，全國中醫乳腺病醫療中心主任，全國中醫乳腺病醫療中心網路協作委員會主任委員，廣西中醫藥研究會副主任委員，廣西中醫外科學會副主任委員，日本國熊本機能病院名譽院長。
周劬志，男，副主任醫師，副教授，全國第二批名老中醫藥專家林毅之學術繼承人。中國中醫外科學會乳腺病專業委員會秘書長，全國中醫乳腺病醫療中心辦公室主任，全國中醫乳腺病醫療中心網路協作委員會副主任委員(兼秘書長) ，中國中醫藥信息研究會理事。
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